Referat Mecanisme De Actiune Ale Medicatiei Antifungice

Mai jos puteti citi fragmente din Referat Mecanisme De Actiune Ale Medicatiei Antifungice si de asemenea puteti face Download Referat Mecanisme de actiune ale medicatiei antifungice

Citeste fragmente din Referat Mecanisme De Actiune Ale Medicatiei Antifungice

Mecanisme de acţiune ale medicaţiei antifungice Fungii sunt un mare grup de organisme multinucleate, cu nuclei de tip eucariot, dispersaţi într-un unocit micelial lipsit de pigmenţi fotosintetici şi acoperit cu un perete celular polizaharidic, adesea septat. Structura celulară şi nutriţia absorbtivă individualizează suficient aceste organisme pentru a forma un regn separat, regnul Fungi. Majoritatea fungilor sunt organsme saprofite care trăiesc pe materie organică moartă. În mediul umed se multiplică bine la temperatura camerei, unii şi la temperatura frigiderelor, dar creşterea este sensibil accelerată în atmosfera caldă. Prezenţa zaharurilor în mediu le favorizează creşterea. În aceste condiţii pot acapara şi medii acide defavorabile dezvoltării bacteriilor. Studiul substanţelor antibiotice antifungice este în plină dezvoltare datorită necesităţii de a combate îmbolnăvirirle micotice de suprafaţă sau viscerale care sunt în deplină creştere datorită utilizării pe scară largă a antibioticelor, corticosteroizilor, citostaticelor şi imunosupresivelor. După modul şi locul de acţiune aceste substanţe pot fi împărţite în fungicide care acţionează local şi fungicide care pot acţiona şi sistemic. Antimicoticele sunt substanţe active faţă de diferite ciuperci patogene, având un spectru îngust sau larg; multe au toxicitate mare şi sunt folosite doar local. Amfotericina B (amphotericin B, fungizone) este un antibiotic macrolidic polienic produs de Streptomyces nodosus. Structura chimică este caracterizată printr-un inel lactonic de dimensiuni mari (cu 38 atomi de carbon) şi prin prezenţa a 7 duble legături conjugate (heptenă). Foarte eficace faţă de câţiva fungi patogeni, îndeosebi faţă de levurile din genul Candida, este folosită intravenos pentru tratamentul infecţiilor sistemice grave. Toxicitatea mare, mai ales pentru rinichi, reprezintă un factor limitativ important. Administrată oral sau topic, amfotericina B poate fi utilă pentru tratamentul şi profilaxia candidozelor cutaneo-mucoase, fiind lipsită de riscurile toxice ale administrării sistemice, deoarece nu se absoarbe practic prin mucoase şi piele. Spectrul antimicotic cuprinde, pentru concentraţii inhibitorii de 0,03-1μg/ml (care pot fi obişnuite în plasmă la dozele terapeutice), următorii fungi: Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatidis, Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Rhodotorhula, Sporothrix schenki, Torulopsis glabrata, ca şi amebele din genul Naegleria. Sensibilitatea in vitro nu este întotdeauna corelată cu eficacitatea terapeutică. Alte antibiotice, asociate amfotericinei B, pot avea efecte sinergice: flucitozina faţă de Candida, Cryptococcus neoformans şi Aspergillus, rifampicina faţă de Aspergillus, Histoplasma capsulatum şi Candida, minociclina faţă de Candida şi Cryptococcus neoformans. Amfotericina B acţionează fungistatic sau fungicid, în funcţie de agentul patogen şi de concentraţie. Molecula, care cuprinde porţiuni lipofile şi hidrofile, se leagă ireversibil de ergosterol şi alţi steroli specifici din membrana celulelor fungice. Se formează pori membranari prin care se pierd potasiu, alţi ioni, macromolecule, cu consecinţe toxice. Acţiunea sinergică cu alte antibiotice este atribuită uşurării pătrunderii acestora în celule prin membrana lezată. Este posibil ca anumite efecte toxice la nivelul organismului gazdă să fie datorate legării de colesterolul din compoziţia membranei celulelor organismelor superioare. Deşi rezistenţa poate fi indusă in vitro pentru anumite tulpini ale unor fungi (Candida albicans, Coccidioides immitis), dezvoltarea rezistenţei in vivo este excepţională. Rezistenţa este atribuită scăderii cantităţii de ergosterol din membrană sau modificării structurii acestuia, cu micşorarea capacităţii de legare a antibioticului. În afara acţiunii antibiotice, amfotericina B are proprietăţi imunostimulante referitoare atât la imunitatea umorală, cât şi la cea celulară. Semnificaţia clinică a acestei proprietăţi nu este precizată. După injectarea intravenoasă a unei doze de 50 mg se realizează o concentraţie plasmatică maximă de 0,5-2 μg/ml; concentraţia în platou se menţine în jurul a 0,3-0,5 μg/ml. Antibioticul se leagă în proporţie de peste 90% de proteinele plasmatice. Are un volum de distribuţie de 0,76 l/kg. Pătrunde în pleură, peritoneu şi sinovială, realizând concentraţii de 60-70% faţă de cele plasmatice când seroasele sunt inflamate. Concentraţia în lichidul cefalorahidian este mică. Trece în umoarea apoasă, dar puţin în umoarea vitroasă. Traversează placenta cu uşurinţă, trece în cantităţi mici în lichidul amniotic. Este epurată îndeosebi prin metabolizare şi se elimină lent prin urină, în cea mai mare parte sub formă de metaboliţi. Se elimină şi prin bilă. Timpul de înjumătăţire este de 15 zile. Amfotericina B se introduce în perfuzie intravenoasă (atunci când este indicată în micozele sistemice). Doza pentru o dată se dizolvă în 500 ml soluţie glucozată izotonă (la un pH mai mare de 4,2) şi se introduce în decurs de 8-10 ore. Soluţia trebuie preparată extemporaneu. Adăugarea altor medicamente în soluţia per-fuzabilă trebuie evitată. Tratamentul se începe cu o doză test de l mg (introdusă în timp de 20-30 minute, sub controlul presiunii arteriale, pulsului, respiraţiei şi temperaturii). În continuare se creşte treptat cu câte 5 mg, ajungând până la 0,5-1 mg /kg şi zi (în funcţie de gravitatea infecţiei), fără a depăşi 50 mg. Perfuziile se fac zilnic sau la 2 zile. Doza totală pentru o cură este în mod obişnuit de 1-3 g, administrate în decurs de 6-12 săptămâni, în candidozele sistemice sunt suficiente doze mai mici - 100-300 mg - introduse în decurs de 4-18 zile. Pentru evitarea unor reacţii adverse se pot administra acid acetilsalicilic, antihistaminice sau, la nevoie, 25 mg hemisuccinat de hidrocortizon intravenos la începutul perfuziei, în meningite este necesară injectarea intrarahidiană (în plus faţă de administrarea intravenoasă), câte 0,1-0,5 mg dizolvate în 5 ml apă distilată, apoi diluate cu lichid cefalorahidian şi introduse lent, de 1-3 ori/săptămână. Antibioticul poate fi introdus direct în vezica urinară, în cavităţile pulmonare (prin cateter), intraarticular; în infecţiile oculare poate fi instilat în sacul conjunctival (ca soluţie l ‰); de asemenea poate fi injectat intravitros, subconjunctival sau episcleral. Amfotericina B este indicată în unele infecţii micotice sistemice grave, în care poate salva viaţa bolnavului. Beneficiul terapeutic este evident în meningita cu Candida (mai puţin în septicemie şi în endocardită), în aspergiloza invazivă (când ciuperca este sensibilă), în histoplasmoza progresivă severă sau forma cavitară cronică, în coccidioidomicoza diseminată sau meningeală, în meningită şi alte forme diseminate de criptococoză (în asociaţie cu flucitozina), în toate formele active de blastomicoză. De asemenea este eficace în meningoencefalita cu Naegleria gruberi. Toxicitatea amfotericinei B este mare, în timpul perfuziei se produc, deseori, stare de rău, febră şi frisoane, anorexie, greaţă, vomă, diaree, mialgii, artralgii, flebită locală; modificările tensionale şi aritmiile cardiace (excepţional fibrilaţie ventriculară) sunt mai rare. Ocazional apar reacţii alergice manifestate prin congestie, hipotensiune, dispnee, în cursul tratamentului se instalează progresiv o anemie normocitară normocromă (datorită probabil unui deficit de eritropoietină); leucopenia şi trombocitopenia sunt rare. Principala problemă în folosirea amfotericinei este nefrotoxicitatea sa marcată. Circa 80% din bolnavi prezintă valori crescute ale creatininei şi ureei în sânge, hematurie, cilindrurie; urina este diluată, se pierde potasiu şi bicarbonat. Hipokali-emia cu acidoză, relevantă în 20% din cazuri, determină slăbiciune musculară şi modificări electrocardiografîce. Rareori apare o insuficienţă renală acută, cu stare de şoc. Aspectul anatomopatologic este de tubulopatie distală. Fenomenele sunt de regulă lent reversibile. Afectarea rinichiului este severă pentru dozele mari (depăşind 3 g/cură). Introducerea intrarahidiană poate fi cauză de cefalee, dureri lombare şi în membrele inferioare, parestezii şi alte tulburări de sensibilitate, dificultate în micţiune. Tratamentul cu amfotericină B trebuie efectuat obligatoriu în spital. Este necesară supravegherea funcţiei renale (dozarea ureei şi a creatininei săptămânal); afectarea rinichiului impune oprirea medicaţiei sau micşorarea dozei (în funcţie de situaţia clinică). De asemenea, se controlează formula sanguină şi echilibrul electrolitic. Nu se asociază cu alte medicamente nefrotoxice. Flucitozina (flucytozine, ancobon, ancotil) este o fluorpirimidină înrudită cu fluorouracilul. Spectrul antifungic, mai îngust decât cel al amfotericinei B, cuprinde majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans şi parte dintre tulpinile de Candida, care sunt inhibate la concentraţii până la 25 μg/ml. Unele tulpini de Aspergillus, ca şi unele specii de Cladosporium, sunt de asemenea sensibile. Rezistenţa se dezvoltă frecvent în timpul tratamentului, mai ales dacă dozele utilizate sunt prea mici. Acţiunea antifungică este exercitată prin intermediul fluorouracilului, care se formează din flucitozină la nivelul microorganismelor sensibile. Fluorouracilul inhibă timidilat sintetaza, împiedicând consecutiv sinteza ADN. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate de 84%. Doza de 2 g administrată oral realizează după 2-4 ore o concentraţie plasmatică maximă de 30-40 μg/ml. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de numai 4%. Timpul de înjumătăţire este de 4,2 ore. Se distribuie larg în ţesuturi. Trece în lichidul cefalorahidian, unde realizează o concentraţie de 75% faţă de cea plasmatică. Se elimină prin urină, 99% sub formă neschimbată. Insuficienţa renală creşte nivelul plasmatic. Flucitozina se administrează obişnuit pe cale orală în doză de 100-200 mg/kg şi zi, fracţionat la intervale de 6 ore. Intervalul între doze se prelungeşte în insuficienţa renală, în funcţie de clearance-ul creatiniei (când clearance-ul este de 10-20 ml se administrează o singură doză în 24 de ore); în aceste condiţii este de dorit controlul concentraţiei plasmatice. în cazurile grave pot fi folosite temperai- perfuzii intravenoase cu aceleaşi doze. Există şi preparate destinate aplicării locale (introducere prin sondă, pansamente). Flucitozina este indicată în infecţii cu lungi sensibili: în candidoze - infecţii urinare, septicemii, granuloame, în criptococoza pulmonară şi meningeală, în cromomicoze şi în unele forme de aspergiloză. Uneori este avantajoasă asocierea cu amfotericină B - de exemplu în meningita criptococică. ␃ᄃ㢄ሄ桤ā怀㢄愄̤摧刟2ᔀe produc creşteri ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline, care semnalează afectarea toxică a ficatului. Structura chimică a flucitozinei, ketoconazolului şi fluconazolului Ketoconazolul (ketoconazole, fungicide, nizoral, sostatin) este un antimicotic din grupa derivaţilor de imidazol, eficace oral în micozele sistemice. Are activitate antimicotică cu spectru larg. Este activ, in vitro, faţă de numeroase fungii şi mucegaiuri, dar rezultatele nu pot ti întotdeauna transpuse în terapeutică. Miconazolul s-a dovedit eficace clinic în infecţii sistemice cu Blastomyces dermatitidis, Candida sp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulalum, Paracoccidioides brasiliensis, Phialophora sp. Dezvoltarea rezistenţei este rară. Intoxicarea ciupercilor se datoreşte, probabil, împiedicării transformării lanosterolului în ergosterol, o componentă esenţială a membranei celulelor fungice. Ketoconazolul, ca şi alţi derivaţi imidazolici, inhibă enzima responsabilă de această reacţie - lanosterol demetilaza - posibil secundar afectării citocromului P 450. Ketoconazolul administrat oral se dizolvă în sucul gastric acid şi se absoarbe. Doza de 200 mg realizează după 1-2 ore concentraţia plasmatică maximă de 3,5 μg/ml. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Se distribuie limitat. Pătrunde în lichidul cefalorahidian în cantităţi mici, ineficace. Este epurat în majoritate prin metabolizare în ficat. Se elimină în mare parte prin bilă, mai puţin prin urină (mai puţin de 1% neschimbat). Timpul de înjumătăţire este dependent de cantitatea administrată -1 1/2 ore pentru doza de 200 mg, 4 ore pentru 800 mg. Ketoconazolul este indicat în diferite infecţii micotice sistemice şi de organ: histoplasmoză, blastomicoză, coccidioidomicoză, paracoccidioidomicoză. De asemenea, poate fi util în candidoze (cutaneo-mucoasă, orală, vaginală) şi în micoze ale pielii, părului şi mucoaselor, care nu răspund la tratamentul local. Deoarece răspunsul este lent, ketoconazolul este avantajos în formele cronice, mai puţin în infecţiile acute, grave. Se administrează oral, obişnuit o singură doză a 200 mg/zi (la masă), crescând la nevoie la 400 mg o dată/zi. Tratamentul se face până când testele clinice şi de laborator indică terminarea infecţiei, în micozele sisternice sunt deseori necesare 6 luni de tratament sau mai mult. În candidoză administrarea se face cel puţin 2 săptămâni; formele cutaneo-mucoase cronice necesită obişnuit un tratament de întreţinere. Ca reacţii adverse, sunt relativ frecvente (1-3%) greaţa şi voma, durerile abdominale, pruritul, ceva mai rare cefaleea, ameţelile, somnolenţa, diareea. Ketoconazolul poate provoca creşterea enzimelor hepatice, obişnuit tranzitorie; uneori apar simptome clinice de hepatită toxică. Leziunile, de tip hepato-celular, sunt de regulă reversibile la oprirea medicaţiei, dar au fost semnalate cazuri rare cu evoluţie gravă, în timpul tratamentului este necesar controlul transaminazelor şi oprirea medicaţiei dacă disfuncţia hepatică se menţine. Dozele mari de ketoconazol inhibă formarea testosteronului şi a corticosteroizilor (probabil consecutiv micşorării activităţii enzimelor citocromului P 450). În cazuri rare se produc oligospermie, impotenţă sexuală, ginecomastie. Reacţiile anafilactice sunt posibile, dar rare. Au fost descrise câteva interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Medicaţia inhibitoare a secreţiei gastrice acide - anticolinergicele şi, mai ales, cimetidina - micşorează disponibilitatea ketoconazolului pentru absorbţie (mediul acid condiţionează dizolvarea substanţei). Rifampicina scade concentraţia plasmatică a ketoconazolului (prin inducţie eozimatică), de aceea cele 2 medicamente nu trebuie administrate concomitent. Asocierea cu fenitoina modifică metabolizarea ambelor substanţe (este necesar controlul concentraţiei plasmatice). Ketoconazolul creşte concentraţia plasmatică a ciclosporinei. Asocierea cu anticoagulantele cumarinice măreşte riscul accidentelor hemoragice, iar asocierea cu antidiabeticele orale poate fi cauză de reacţii hipoglicemice (se ajustează dozele). Miconazolul (miconazole, daktar) este un alt derivat imidazolic, care are proprietăţi antimicotice cu spectru larg. Este folosit mai ales local. Introdus în perfuzie intravenoasă este de utilitate limitată, fiind indicat în diferite micoze sisternice şi de organ, mai ales când alte chimioterapice adecvate s-au dovedit ineficace sau sunt contraindicate. Poate provoca reacţii adverse, uneori grave, datorite atât substanţei active, cât şi solventului (polioxietilen 40 - oleu de ricin). Au fost semnalate reacţii alergice, chiar şoc anafilactic, dureri anginoase şi, pentru tratamentul prelungit, hiperlipidemie, inhibarea agregării plachetare, modificarea proprietăţilor reologice ale sângelui. Fluconazolul (fluconazole, diflucan, syscan) este un bistriazol, care in vitro are potenţă antimicotică mai mică decât ketoconazolul. Este mai activ în infecţiile fungice provocate la animalele de laborator - măreşte supravieţuirea în condiţiile unui inocul letal de Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Blastomyces, Coccidoides, Histoplasma. Ca şi în cazul derivaţilor de imidazol, acţiunea antimicotică se datoreşte împiedicării sintezei sterolilor me.mbranari specifici, datorită inhibării enzimelor citocromului P 450. Fluconazolul se absoarbe bine după administrarea orală, având o biodisponi-bilitate mai mare de 90%. Absorbţia nu este modificată de alimente, antiacidele gastrice sau cimetidină. Doza de 100 mg şi 400 mg realizează o concentraţie plasmatică maximă de 1,9 μg/ml, respectiv 6,7 μg/ml; după un tratament de 6-10 zile nivelele plasmatice maxime cresc de 2,5 ori. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 11%. Distribuţia este largă, în apa totală din organism (volum de distribuţie 0,8 l/kg). Concentraţia în lichidul cefalorahidian, salivă, spută şi secreţia vaginală corespunde aproximativ celei plasmatice. Este epurat în majoritate prin eliminare renală - se elimină 80% sub formă neschimbată prin urină. Timpul de înjumătăţire este de circa 30 ore, fiind prelungit de insuficienţa renală. Fluconazolul se administrează obişnuit pe cale orală. Este indicat în candidoza digestivă superioară - după o doză iniţială de 200 mg se recomandă 100 mg o dată/zi, timp de cel puţin 2 săptămâni pentru localizarea orofaringiană şi cel puţin 5 săptămâni pentru cea esofagiană. Rezultatele obţinute la bolnavii cu SIDA şi candidoză orofaringiană asociată, au arătat o vindecare clinică a micozei în 88-100% din cazuri şi negaţivarea culturilor în proporţie de 50-90%, eficacitatea fiind similară cu cea a ketoconazolului. În candidoză vaginală acută o singură doză orală de 150 mg provoacă vindecare la aproximativ 80% din femei (evaluare după 1-2 luni de la terminarea tratamentului), rezultat comparabil cu cel obţinut prin clotrimazol intravaginal 3 zile sau ketoconazol oral 5 zile. În candidoză severă se administrează o doză iniţială de 400 mg, apoi câte 200 mg o dată/zi (la nevoie 400 mg), timp de cel puţin 4 săptămâni, în meningita criptococică se recomandă aceleaşi doze mari, timp de 10-12 săptămâni după negativarea culturilor din lichidul cefalorahidian; la bolnavii cu SIDA se continuă cu 200 mg/zi, ca tratament supresiv. Pentru această indicaţie s-au obţinut vindecări sau ameliorări nete în aproximativ 60% din cazuri, comparabil cu rezultatele realizate de amfotericina B. Există şi preparate injectabile - doza intravenoasă este aceeaşi cu cea orală, în caz de insuficienţă renală cantitatea de medicament pentru 24 ore se scade la 1/2 sau la 1/4 pentru un clearence al creatininei de 21-50 ml, respectiv 11-20 ml/ minut. Fluconazolul este relativ bine suportat. Frecvenţa globală a reacţiilor adverse este în jurul a 16%; în 1,5% din cazuri ele fac necesară întreruperea tratamentului. Se pot produce greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale, cefalee, erupţii cutanate, pozitivarea testelor hepatice. Rareori apar fenomene hepatotoxice, favorizate de starea generală alterată sau de asocierea cu alte medicamente potenţial toxice pentru ficat. La bolnavii cu SIDA au fost semnalate câteva cazuri de dermatită exfoliativă, dar legătura cu medicamentul nu este certă. Fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei, anticoagulantelor orale, sulfamidelor antidiabetice, ciclosporinei. Rifampicina poate micşora concentraţia plasmatică a fluconazolului (prin inducţie enzimatică), iar diureticele tiazidice o pot creşte. Aceste asocieri trebuie evitate sau dozele trebuie ajustate corespunzător. Itraconazolul (itraconazole, orungal, sempera, siros, sporanox), un alt antimicotic tiazolic activ pe cale orală, este recomandat pentru tratamentul aspergilozei invazive, al meningitei criptococice şi în alte micoze grave. Se administrează 200 mg de 2 ori/zi timp de câteva luni. Doze mai mici - 100 mg de 2 ori/zi timp de l-3 săptămâni - pot fi utile în dermatomicoze şi în keratitele micotice. Ca reacţii adverse poate provoca tulburări gastrointestinale, cefalee, ameţeli, reacţii alergice, ocazional creşterea enzimelor hepatice, foarte rar sindrom Stevens-Johnson. Pentru dozele mari administrate timp îndelungat se pot adăuga hipokaliemie (uneori marcată), edeme, căderea părului, foarte rar nevrită periferică. Rifampicina şi fenitoina pot scădea nivelul plasmatic al itraconazolului (prin inducţie enzimatică), de aceea asocierea este contraindicată. Itraconazolul măreşte concentraţia plasmatică a ciclosporinei - doza acesteia trebuie redusă. Antiacidele şi cimetidina pot micşora biodisponibilitatea itraconazolului - se administrează la cel puţin 2 ore pentru antimicotic. Terbinafina (terbinafine, lamisil), un derivat alilaminic, este un antimicotic cu spectru larg. Se absoarbe bine din intestin. Se distribuie preferenţial în piele, sudoare, sebum şi unghii. Este epurată prin metabolizare hepatică şi eliminare renală, cu un timp de înjumătăţire lung. Se administrează oral pentru tratamentul dermatofiţiilor. Doza recomandată este de 250 mg o dată/zi câteva săptămâni (sau câteva luni pentru localizările unghiale). În insuficienţa hepatică şi renală doza se reduce. Este utilizată şi topic sub formă de cremă 1%. Ca reacţii adverse provoacă uneori anorexie, greaţă, diaree, dureri abdominale, erupţii cutanate, artralgii, mialgii. Au fost semnalate cazuri rare de disfuncţie hepatică, hepatită, reacţii cutanate grave de tip eritem multiform sau sindrom Stevens-Johnson. Cimetidina poate creşte concentraţia plasmatică a terbinafinei, iar rifampicina o poate scădea. BIBLIOGRAFIE BARBU CUPARENCU – „The Pharmacological Receptors”; DUMITRU BUIUC, DANIELA BOSNEA, CARMEN STADOLEANU – „Microbiologia orală”; MIHAI NECHIFOR, EUGEN DIACONU – „Actualităţi în chimioterapia antibacteriană”; VALENTIN STROESCU – „Bazele farmacologice ale practicii medicale”. PAGE PAGE 9 쥁`