Referat Orientari Actuale In Tratamentul Osteoporozei Postcortizonice
Mai jos puteti citi fragmente din
Referat Orientari Actuale In Tratamentul Osteoporozei Postcortizonice si de asemenea puteti face
Download Referat Orientari actuale in tratamentul osteoporozei postcortizoniceCiteste fragmente din Referat Orientari Actuale In Tratamentul Osteoporozei Postcortizonice
Orientari actuale in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Mihaela Baleanu, A. Martin, L. Macovei, St. Suteanu
Administrarea haotica, in doze excesive, timp indelungat, a preparatelor
cortizonice a dus ulterior la recunoasterea toxicitatii si reactiilor
adverse importante ale acestor preparate. In ultimii ani, pornind de la
cunoasterea beneficiilor corticoterapiei, dar neignorind reactiile
adverse ale acesteia, hormonii glucocorticoizi urca din nou in ierarhia
medicamentelor utilizate in practica reumatologica.
Utilizarea terapeutica a preparatelor corticosteroide este motivata de
efectele antiinflamator, antialergic si imunodepresiv pe care acestea il
poseda. Hormonii glucocorticoizi sunt activi in toate etapele
inflamatiei: exudativa, necrotica, proliferativa. La nivelul tesutului
inflamat inhiba migrarea PMN si procesul de fagocitoza, stabilizeaza
capilarele si le scade permeabilitatea, diminuind astfel edemul local.
In etapele tardive ale inflamatiei, prin scaderea numarului de
fibroblasti si a proliferarii tesutului conjunctiv, interfera fenomenele
de regenerare. Hormonii glucocorticoizi interfera mecanismele imune, in
special cele mediate celular. Actiunile celulare si metabolice care
intervin in efectul antiinflamator si imunodepresiv al
glucocorticoizilor pot fi sintetizate astfel:
impiedicarea unor procese umorale declansate de agentul inflamator (
activarea sistemului complement, formarea de kinine, activarea
sistemului fibrinolitic,inhibarea macrofagelor )
impiedicarea unor reactii imediate (activarea sistemului complement,
eliberarea de enzime lizozomale, producerea de radicali liberi si
metaboliti ai acidului arahidonic-PG, LT)
ï¡ , interferon ï§ )
inhibarea celulelor endoteliale( impiedicarea eliberarii de molecule de
adeziune: ELAM-1, ICAM-1, inhibarea producerii si eliberarii de
citokine, inhibarea activarii sistemului complement
inhibarea fibroblastilor ( impiedicarea producerii de metaboliti ai
acidului arahidonic
impiedicarea sintezei factorului de crestere si proliferare fibrolastica
)
Utilizarea hormonilor glucocorticoizi in afectiunile reumatismale
Avind in vedere ca numitorul comun in toate reumatismele inflamatorii si
bolile tesutului vasculoconjunctiv este procesul inflamator, este
evident ca toate aceste suferinte vor beneficia de tratamentul cu
hormoni glucocorticoizi, substante potente antiinflamatoare si
imunosupresive.
1. Administrarea pe cale orala
a. Administrarea zilnica
Prednisonul, cel mai utilizat preparat, se administreaza preferabil
intr-o singura priza, dimineata, urmarindu-se astfel suprapunerea peste
curba fiziologica de secretie a corticosuprarenalei si protejind astfel
axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Cand dozele necesare pentru
controlul unei boli sunt foarte mari, administrarea va fi efectuata in
2-3 prize, cu scaderea ulterioara in momentul remisiunii simptomelor din
doza de seara si ulterior din cea de pranz. Dozele mari de prednison
(60-100 mg/zi) induc frecvent reactii adverse imediate ce trebuie
combatute. Dozele medii (30-40 mg/zi) se utilizeaza in formele medii de
boala.
Scaderea dozelor de prednison dupa obtinerea rezultatului dorit se va
face mai rapid la doze mari si din ce in ce mai lent pe masura atingerii
dozelor de 20 mg respectiv 10 mg.
b. Administrarea in "zi alterna"
Acesta forma de administrare protejeaza functionalitatea axului
hipofizo-hipotalamo-suprarenalian si pare sa scada unele efecte adverse
ale corticoterapiei utilizate pe termen lung (nu si diminuarea masei
osoase). Metoda consta in administrarea dozei pe doua zile intr-o
singura priza matinala intr-o zi, ziua urmatoare fiind "libera". Uneori
bolnavii nu raspund la o astfel de terapie fiind necesara revenirea la
administrarea zilnica a preparatului cortizonic.
2. Administrarea parenterala
a. Pe cale intramusculara
Corticosteroizii administrati intramuscular evita cresterea dozelor
orale zilnice la bolnavii ce prezinta o exacerbare a fenomenelor
inflamatorii in cadrul bolii. La locul administrarii preparatului
cortizonic are loc o absorbtie sistemica de lunga durata (saptamani),
concentratiile serice fiind insa reduse.
b. Pe cale intravenoasa
Se folosesc injectii intravenoase sau perfuzii cu preparate cortizonice
(metilprednison). Metoda poarta numele de puls-terapie, in ultimul timp
utilizindu-se si asa numita "mini pulse terapie". Dozele utilizate in
pulse-terapie sunt de 1g pe zi, timp de 3 zile consecutiv in perfizie de
ser glucozat pe o durata de 1-2 ore. Efectul favorabil se mentine 4-12
saptamani si are avantajul reactiilor adverse minime pe os.
3. Administrarea locala
Se refera la introducerea intra sau periarticular a unor preparate
cortizonice cu remanenta articulara (depinde de solubilitatea
produsului). Exista o serie de reguli de care trebuie sa se tina seama
in acest mod de administrare pentru ca beneficiul sa fie superior
riscurilor. Datorita absorbtiei in circulatia sistemica, se apreciaza ca
si in cazul administrarii intraarticulare poate fi afectata densitatea
minerala osoasa (administrari repetate, doze mari).
Afectiuni reumatismale in care se utilizeaza hormonii glucocorticoizi
Poliartrita reumatoida
In ultimii ani a avut loc o revenire a tratamentului cu hormoni
glucocorticoizi in poliartrita reumatoida. Justificare atitudinii este
sustinuta de lucrarile lui Kirman si Saag care demonstreaza eficacitatea
corticoterapiei prelungite cu doze mici in poliartrita reumatoida care
controleaza atat manifestarile clinice si biologice, dar si progresiunea
distructiilor evidentiate radiologic ( pe radiografii repetate de maini
). Principalele categorii de bolnavi cu poliartrita reumatoida care au
indicatie de cortizonice pe cale generala sunt (St. Suteanu, Rev. de
Reumatologie nr. 1-2/1997):
Bolnavi cu forme severe de boala, cu vasculita, afectare viscerala si
reactii adverse la administrarea medicatiei de fond. Dozele de
glucocorticoizi trebuie sa fie suficiente, pentru a controla rapid
aceste manifestari (0,5-1 mg/kg corp), urmand ca ulterior sa fie scazute
progresiv.
Bolnavi cu poliartrita reumatoida in apropierea debutului, care raspund
insuficient la tratamentul de fond si antiinflamatoare nesteroidiene. In
aceste situatii se administreaza o doza zilnica de 10-20 mg prednison si
cand este posibil se incepe scaderea lenta.
Bolnavi cu poliartrita reumatoida recent diagnosticata, intens activa
(nr. mare de articulatii tumefiate, impotenta functionala importanta) la
care se incepe tratamentul remitiv, iar in asteptarea instalarii acestui
efect se are in vedere scaderea suferintei bolnavului prin administrarea
de hormoni glucocorticoizi. Acestia vor controla mult mai activ si mai
repede fenomenele inflamatorii comparativ cu inflamatoarele
nesteroidiene.
Bolnavi cu poliartrita reumatoida care raspund partial la tratamentul de
fond si necesita corticoterapie locala frecventa cu cresterea riscului
de reactii adverse locale. La acestia se prefera administrarea de
hormoni glucocorticoizi per os 7,5-10 mg/zi.
Bolnavi varstnici cu poliartrita reumatoida ce necesita doze mari de
AINS (efecte adverse redutabile, mai ales pe termenlung).
Bolnavi cu reactii adverse digestive dupa tratament cu AINS. In aceste
cazuri se prefera administrarea de ACTH sau prednison per os alaturi de
tratamentul antiulceros activ.
In concluzie, studiile comparative dupa 1 si 2 ani, arata ca utilizarea
dozelor mici de prednison (7,5 mg/zi) intarzie progresiunea leziunilor
cartilaginoase fiind lipsite de efecte adverse importante. In perioadele
de activitate clinica crescuta se poate evita marirea dozelor de
prednison prin administrarea unor mini pulse terapii cu
metilprednisolan.
Lupusul eritematos sistemic
Chiar si in formele de LES ce par sa aiba o evolutie blanda, tendinta
este de a administra de la inceput hormoni glucocorticoizi. Acest fapt
este justificat de posibilitatea de evolutie ulterioara catre forme
severe, greu controlabile.
In formele usoare de LES se administreaza in atac 0,5 mg/kg corp, cu
gandul scaderii ulterioare a dozei si mentinerii schemei sub care nu se
reia evolutia bolii.
Formele medii de LES beneficiaza de doze de 1mg/kg corp, asociat de
obicei cu imunosupresive. Se are in vedere scaderea ulterioara a
posologiei.
Formele severe, cu nefropatie si manifestari neurologice beneficiaza de
doze crescute de hormoni glucocorticoizi (1,5-2 mg/kg corp), alaturi de
medicatie imunosupresiva.
In aceste situatii, dozele de intretinere necesare dupa cuparea puseului
sunt mai mari si sunt grevate de aparitia precoce a reactiilor adverse
osoase. Puls-terapia cu metilprednisolon si ciclofosfamida are un dublu
avantaj in aceste forme severe de LES: eficienta crescuta din punct de
vedere al controlului manifestarilor clinice si prevenirea pierderii
osoase.
Sclerodermia
Glucocorticoizii pe cale generala se folosesc in doza de 0,5-1mg/kg
corp/zi, in functie de severitatea bolii. Beneficiile sunt crescute cand
pacientii prezinta afectare pulmonara, pericardita, miozita si cand
manifestarile articulare nu sunt controlate de AINS.
In etapele initiale, edematoase, ale manifestarilor cutanate exista
indicatii pentru administrarea unor doze mici de prednison care ar
intarzia procesele de fibroza.
Polimiozita. Dermatomiozita
In formele active de boala, hormonii glucococrticoizi reprezinta prima
alternativa terapeutica. Dozele de atac sunt de 1-2 mg/kg corp, in prize
divizate, timp de 6-8 saptamani dupa care se trece la scaderea
posologiei. Utilizarea hormonilor glucocorticoizi pe o perioada lunga de
timp este grevata de riscul demineralizarii osoase, motiv pentru care
este necesara profilaxia osteoporozei odata cu decizia administrarii
prednisonului.
Vasculitele
Vasculitele, boli inflamatorii ale peretelui vascular, beneficiaza de
corticoterapie, alaturi de alte solutii terapeutice. Ca o trasatura
comuna a tratamentului cu glucocorticoizi in aceste afectiuni remarcam
durata lunga de timp a tratamentului, motiv pentru care sunt necesare
interventii terapeutice precoce pentru prevenirea demineralizarii
osoase.
a. Poliarterita nodoasa necesita doze mari, 1-1,5mg/kg corp/zi pe
perioade lungi (ani). Uneori, pentru evitarea cresterii dozelor zilnice
de prednison se poate aplica puls-terapie cu metilprednisolon sau se
asociaza ciclofosfamida.
Aceleasi solutii terapeutice se impun in vasculita Churg-Strauss,
arterita Takayasu, granulomatoza Wegener.
b. Arterita temporala Horton se trateaza de electie cu prednison, 40-60
mg/zi, cu o scadere ulterioara dictata de evolutia clinica si biologica.
Durata tratamentului este de ani.
c. Polimialgia reumatica beneficiaza de corticoterapie in exclusivitate,
dar cu doze mai mici, 20 mg/zi, timp de ani de zile.
d. Purpura Henoch-Schönlein
Hormonii glucocorticoizi se administreaza in cazurile recidivante, cu
pierderi viscerale, in special cele renale si digestive. Doza este de 1
mg/kg corp.
Spondilartropatiile seronegative beneficiaza de corticoterapie sistemica
in situatii de exceptie: rezistenta la tratamentul cu AINS,
cointeresarea oculara, necesitatea administrarii repetate de produse
cortizonice intraarticulare. Dozele sunt mici-medii, iar durata
utilizarii hormonilor glucocorticoizi nu este foarte mare (saptamani).
Cu toate acestea apreciem necesar tratament profilactic pentru
osteoporoza deoarece spondilartritele seronegative, in speta spondilita
anchilozanta, induc prin ele insele osteoporoza secundara. Preparatul
cortizonic va accentua astfel aceasta tendinta.
O mentiune speciala trebuie facuta pentru reumatismul abarticular, boala
artrozica si lombosciatica. Aceste afectiuni nu vor necesita niciodata
hormoni glucocorticoizi pe cale sistemica in doze care sa induca
osteoporoza secundara. Din pacate, in practica se intalnesc astfel de
situatii si de aceea subliniem utilitatea administrarii locale a
preparatelor de tip cortizonic, la intervale mari si in cazuri de
exceptie.
Mecanismele patogenice ale osteoporozei postcortizonice
Pentru a putea intelege ratiunea administrarii unor anumite tipuri de
medicamente in osteoporoza indusa de hormonii glucocorticoizi, trebuie
sa reamintim modalitatile prin care acestia participa la diminuarea
masei osoase. Aceste me canisme pot fi urmarite in schema ce urmeaza
(reprodusa dupa J. A. Kanis, Osteoporosis, 1997):
Avand in vedere ca in toate reumatismele inflamatorii si bolile
tesutului vasculoconjunctiv numitorul comun este procesul inflamator,
este evident ca toate aceste suferinte vor beneficia de tratamentul cu
preparate cortizonice, substante potente antiinflamatoare si
imunosupresive.
O reactie adversa redutabila a preparatelor corticosteroide este
diminuarea masei osoase, urmata de cresterea fragilitatii osoase si a
susceptibilitatii de a suferi fracturi. Sediul predilect al fracturilor
osteoporotice este coloana vertebrala. Sambrook si colab. au aratat ca
rata pierderilor osoase scade in timp, fiind maxima dupa inceperea
administrarii hormonilor glucocorticoizi.
Dozele de hormoni glucocorticoizi care produc demineralizarea osoasa
variaza in diferite studii efectuate pana in prezent. Astfel, exista
autori care afirma ca utilizarea unei doze de peste 5 mg/zi de prednison
necesita aplicarea unui tratament profilactic pentru prevenirea
demineralizarii osoase. Daca utilizarea hormonilor glucocorticoizi este
necesara la pacienti cu alti factori de risc pentru osteoporoza
(exemplu, femei in postmenopauza), interventia profilactica trebuie sa
fie mai activa. Subliniem cu aceasta ocazie superioritatea
densitometriei bifotonice cu raze X (DEXA) in aprecierea exacta a
densitatii minerale osoase, separat la nivel vertebral, col femural si
extremitate distala a oaselor antebratului, nefiind necesare extrapolari
ale rezultatelor unor masuratori efectuate la alt nivel (cum se intimpla
in densitometria ultrasonica calcaneana).
In cazul deciziei de a administra un tratament cortizonic pe o perioada
mai indelungata se va efectua o determinare a masei osoase (DEXA) la
inceputul tratamentului, din 4 in 4 luni in primul an si ulterior
bianual. Tratamentul profilactic al osteoporozei se va aplica odata cu
hormonii glucocorticoizi, medicamentele care stimuleaza formarea osoasa
sau cele antiresorbtive fiind alese dupa o judecata completa a fiecarui
caz.
O mentiune speciala trebuie facuta in legatura cu preparatele
cortizonice care "cruta" osul si anume deflazacortul. Acesta este un
derivat oxazolinic al prednisonului cu putere antiinflamatoare
echivalenta (multe studii arata ca 5 mg prednison sau prednisolon
echivaleaza cu 6 mg deflazacort, dar problema echivalentei necesita
evaluari pe termen lung). Pierderea osoasa este mai mica la pacientii
care primesc deflazacort comparativ cu cei ce primesc prednison, desi
studiile histomorfometrice arata aceleasi modificari finale. La doze
echivalente markerii biochimici ai resorbtiei osoase (hidroxiprolinuria,
calciuria) sunt mai scazuti (Hahn si colab. 1980). Desi exista studii
care neaga acest efect "protectiv" pe os al deflazacortului, ideea
existentei unei molecule care sa posede efectele antiinflamatoare ale
glucocorticoizilor, fara a afecta alte tesuturi este deosebit de
importanta si necesita o evaluare in acest sens.
Inainte de a prezenta modalitatile de interventie terapeutica in
osteoporoza postcortizonica sunt necesare cateva precizari cu privire la
reversibilitatea efectelor nefavorabile ale glucocorticoizilor asupra
scheletului. Astfel, prin studii longitudinale efectuate la pacienti cu
sindrom Cushing vindecat s-a demonstrat ca densitatea minerala osoasa la
nivelul coloanei vertebrale si colului femural creste semnificativ dupa
interventii terapeutice eficiente. Refacerea masei osoase pana la valori
normale apare dupa intervale mari de la intreruperea excesului
cortizonic, in medie la 8-10 ani. Aceasta revenire la normal este mai
evidenta in cazul opririi aportului exogen de glucocorticoizi, in raport
cu excesul endogen (Cushing).
Intr-un studiu controlat placebo, la pacienti cu poliartrita reumatoida
care primisera prednison, s-a gasit o pierdere osoasa semnificativa dupa
20 de saptamani de tratament. In urmatoarele 24 de saptamani fara
prednison s-a inregistrat o refacere semnificativa a masei osoase.
S-a raportat, de asemenea, refacerea conformatiei vertebrale la copii cu
artrita juvenila dupa oprirea tratamentului corticosteroid (Varanos si
colab.). Toate aceste studii subliniaza importanta duratei si dozei de
glucocorticoizi, procesul de refacere fiind cu atat mai lent cu cat
acestea sunt mai mari.
Mijloace de prevenire a osteoporozei postcortizonice
Administrarea de hormoni glucocorticoizi in reumatismele inflamatorii si
bolile tesutului vasculoconjunctiv este benefica prin posibilitatea
mobilizarii rapide a bolnavului, deoarece se cunoaste ca imobilizarea
prelungita determina resorbtie osoasa rapida si importanta.
Efectul negativ al hormonilor glucocorticoizi asupra scheletului poate
fi diminuat daca se tine seama de o serie de indicatii:
utilizarea celor mai mici doze eficiente
intreruperea, in masura posibilitatilor a tratamentului cortizonic
scaderea dozelor prin medicamente aditionale (antiinflamatoare
nesteroidiene, imunosupresive)
metode alternative de tratament cortizonic:
puls terapie cu metilprednisolon (previne cresterea dozei zilnice de
prednison, efecte nule pe os, controlul eficient al bolii de baza)
utilizarea ACTH. Este mentinuta functionalitatea axului
hipotalamo-hipofizar, cu secretie consecutiva normala de hormoni
condrogeni suprarenalieni, cu efect anabolic osos
utilizarea hormonilor glucocorticoizi in "zi alterna" (nu previne
pierderea osoasa, dar pastreza nivelul androgenilor si estrogenilor ca
urmare a crutarii axului hipotalamo-hipofizar)
utilizarea tratamentului cortizonic local atunci cand este posibil
utilizarea corticoizilor care "cruta" osul.
1. Interventii nefarmacologice
Dintre metodele nefarmacologice utile in osteoporoza indusa de
glucocorticoizi se retin:
dieta bogata in calciu si vitamina D. Sunt multi autori care subliniaza
rolul aportului calcic din alimentatie, mai favorabil decat suplimentele
medicamentoase. Astfel, o cana de lapte administrata seara la culcare,
va asigura un nivel seric corespunzator al calciului si va preveni
rezorbtia osoasa nocturna.
exercitiile fizice efectuate constant. Jogging-ul, exercitiile de
tractiune, cresc densitatea osoasa in special in segmentele osoase
supuse acestor forte.
evitarea fumatului si a ingestiei de alcool, care favorizeaza pierderea
osoasa.
evitarea asocierii de medicamente cu efect resorbtiv osos: metotrexat,
hormoni tiroidieni, anticonvulsivante etc.
evitarea caderilor, in special la pacientii varstnici. Inlaturarea
obstacolelor, a suprafetelor alunecoase, asociate cu efectuare de
exercitii fizice cu rol tonic pe musculatura si administrarea de
substante vasodilatatoare cerebrale, previn caderile cu fracturi
consecutive.
2. Interventii farmacologice
Masurile terapeutice de prevenire ale osteoporozei postcortizonice se
bazeaza pe datele de patogeneza ale bolii. Astfel, cheia succesului
terapeutic o reprezinta cresterea absorbtiei intestinale de calciu,
scaderea excretiei uriare de calciu, supresia resorbtiei osoase,
stimularea formarii osoase sau o combinatie a acestora.
Datorita scaderii absorbtiei intestinale de calciu, in cursul
tratamentului cu glucocorticoizi, primul pas logic in prevenirea
osteoporozei este administrarea unui supliment de calciu alaturi de
vitamina D, sub controlul excretiei urinare de calciu. Acest tratament
poate fi asociat cu administrarea unui diuretic tiazidic, care va creste
reabsorbtia tubulara a calciului, scazind in acelasi timp riscul
hipercalciuriei. In mod surprizator, aceasta abordare simpla a
osteoporozei postcortizonice nu a castigat o popularitate suficienta
pentru a fi testata in studii controlate, cu masurarea concomiteta a
masei osoase.
1. Rolul calciului in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Exista 2 modalitati de evaluare a importantei unui anumit tratament in
osteoporoza: variatia masei osoase si reducerea incidentei fracturare.
Interesul pe care il reprezinta calciul in osteoporoza postcortizonica
poate fi privit prin prisma acestor doua aspecte.
Exista cateva studii care arata o scadere a pierderii osoase in
osteoporoza postcortizonica prin administrarea de calciu. Asa cum este
de asteptat, efectele sunt modeste, desi mivelurile de hidroxiprolina
sunt deprimate dupa suplimentarea de calciu (J A Kanis, Osteoporosis
1997).
Calciterapia nu este o alternativa la celelalte tratamente
antiresobrtive, ci face parte din schemeleterapeutice propuse. Doza
utilizata curent este de 1000 mg.
Efectele suplimentarii calcice sunt mai semnificative in primul an de
administrare, ceea ce ii confera un plus de interes in osteoporoza
postcortizonica in care pierderea osoasa este accentuata in acest
interval.
Intr-un studiu al lui Aloia si colab., au fost comparate efectele
estroprogestativelor, versus calciu si versus placebo, pe o perioada de
3 ani, la 118 femei. Dupa 3 ani de tratament, calciul a fost mai eficace
decat placebo in reducerea masei osoase atat la nivelul colului femural
cat si a intregului schelet (masuratori prin activare neutronica). Nu au
existat diferente intre calciu si placebo la nivel rahidian. Acest
studiu ne permite sa constatam ca nu este suficient un tratament
exclusiv calcic in osteoporoza postcortizonica, in care, demineralizarea
osoasa apare precoce si este mai accentuata la nivel vertebral.
2.Rolul metabolitilor activi ai vitaminei D in tratamentul osteoporozei
postcortizonice
hidroxilaza renala este puternic influentata de existenta
insuficientei renale, care deprima hidroxilarea vitaminei 25 OH D3 la
acest nivel.
-1 hidroxilata. Conversia alfacalcidolului in calcitriol nu intampina
dificultati, chiar daca pacientul are o afectiune hepatica concomitenta.
Diferentele de profil farmacocinetic ale celor doi metaboliti ai
vitaminei D, explica modalitatile diferite de actiune, referidu-ne in
special la promptitudinea cu care apar efectele acestor hormoni. Astfel,
legarea rapida, imediata dupa administrarea calcitriolului de receptorii
enterocitului induc o absortie crescuta de calciu la nivel intestinal,
existind riscul hipercelcemiei, uneori greu de controlat.
Administrarea de alfacalcidol evita peak-urile nefiziologice ale
calcemiei, deoarece dupa absorbtia sa la nivel intestinal necesita o
ultima hidroxilare, care are loc in ficat sau la nivelul osului.
Existenta 25 hidroxilazei osoase implica un alt avantaj: utilizarea unor
doze mai mici, cu efecte adverse practic neglijabile vor conduce la
obtinerea unor concentratii mari de vitamina D3 activa (calcitriol) la
nivelul osului, chiar daca concentratia serica este mai scazuta. In
acest sens exista studii care arata persistenta la nivelul osului a 1,25
OH D3 pana la 96 ore dupa administrarea de alfacalcidol. In cazul
administrarii calcitriolului, timpul de injumatatire este de 4-6 ore,
fiind eliminat predominant pe cale digestiva.
Metabolitii activi ai vitaminei D interfera verigile patogenice ale
osteoporozei postcortizonice pe doua cai:
reducerea pierderii intestinale de calciu prin antagonizarea efectelor
hormonilor glucocorticoizi asupra celulelor enterale (creste absorbtia
intestinala de calciu)
cresterea reabsorbtiei tubulare, scazind excretia urinara de calciu.
Crescind calcemia pe doua cai, 1,25 OH D3 reduce nivelul crescut al
parathormonului si normalizeaza procesul de rezorbtie osoasa indusa de
hiperparatiroidism. Pe langa efectul indirect asupra paratiroidelor,
metabolitii activi ai vitaminei D inhiba in mod direct proliferarea
celulelor paratiroidiene, sinteza si secretia de PTH. Devine astfel
evident faptul ca productia hormonului paratiroidian depinde nu numai de
nivelul calcemiei, ci si de concentratia serica a calcitriolului.
Studiile efectuate pe animale au aratat rolul stimulativ direct al
metabolitilor alfa-hidroxilati asupra osteoblastelor. Acest efect este
deosebit de important in osteoporoza postcortizonica, in care
activitatea osteoblastica si proliferarea preosteolastelor sunt
deprimate (activitatea este mediata via receptor al vitaminei D aflat la
nivelul osteoblastelor).
Studii experimetale pe sobolani au aratat efectele superioare ale
administrarii metabolitilor activi ai vitaminei D in prezenta unei
secretii estrogenice normale, deoarece estrogenii cresc expresia
receptorilor vitaminei D la nivelul osteoblastelor. Extrapolind aceasta
concluzie, putem deduce ca la femeile in premenopauza supuse unui
tratament cu glucocorticoizi, administrarea de vitamina D (alaturi de
suplimentarea calcica) poate fi suficienta in prevenirea osteoporozei
postcortizonice. Dupa menopauza insa, in lipsa contraindicatiilor,
terapia de substitutie estrogenica se impune, alaturi de vitamina D si
calciu.
Recent, au fost demonstrate efectele antiinflamatoare si
imunomodulatoare ale matabolitilor activi ai vitaminei D.
Exista deja modele experimentale animale in care metabolitii activi ai
vitaminei D au fost administrati in scop imunosupresiv (exemplu: lupus
eritematos sistemic). Dozele utilizate pentru obtinerea acestui efect au
dus la hipercalciurie si resorbtie osoasa si de aceea s-au cautat
analogi ai 1,25 vitaminei D care sa inlature aceste inconveniente.
Alfacalcidolul administrat singur, fara suplimentare calcica nu a dus la
cresteri patologice ale calcemiei.
Lucrarile lui Tanaka Nakamura si colab. aduc in discutie efectele
analogului sintetic al vitaminei D, ED-71, in prevenirea pierderii
osoase postcortizonice. Studiul a fost efectuat pe sobolani si
demonstreaza efectul negativ al prednisonului asupra metabolismului osos
precum si interventia eficienta a acestui analog sintetic in reducerea
resorbtiei si cresterea mineralizarii, in special la nivelul osului
trabecular (1996, World Congress on Osteoporosis).
Studiile privind rolul metabolitilor activi ai vitaminei D administrati
la pacienti cu osteoporoza postcortizonica sunt putine. Este de retinut
cel al lui Sambrook si colab. care a fost efectuat pe 92 pacienti cu
poliartrita reumatoida aflati in tratament cu hormoni glucocorticoizi.
Autorul comclude ca, administrarea de calcitriol si calciu poate preveni
demineralizarea osoasa la nivel vertebral, iar adaugarea de calcitonina
de somon in spray nazal nu aduce beneficii suplimentare.
Un grup de cercetatori din Berlin au raportat recent ca aplicarea unei
doze de 0,5 mg/zi de calcitriol, timp de doi ani este utila in cresterea
densitatii minerale la nivel vertebral si col femural in cazul a 90
pacienti transplantati si tratati cu hormoni glucocorticoizi si alti
agenti imunosupresivi.
Studiile cu alfacalcidol dateaza din anii 80 si au fost efectuate la
pacienti cu transplant renal, astm bronsic sau lupus eritematos
sistemic. Grupul condus de Dequeqer a demonstrat un puternic efect
preventiv al alfacalcidolului la femeile in postmenopauza, cu
poliartrita reumatoida aflate in tratament cu hormoni glucocorticoizi.
In acest studiu alfacalcidolul s-a administrat si in combinatie cu
fluorul sau cu tratament sustitutiv estrogenic, fara a se evidentia un
efect superior in cazul combinatiilor.
In ceea ce priveste dozele ce trebuie prescrise, acestea nu vor depasi
0,5 mcg/zi in cazul calcitriolului (doza impartita in mai multe prize
zilnice) si 1 mcg/zi in cazul alfacalcidolului (uzual se administreaza
0,5 mcg/zi intr-o singura priza). Vor fi monitorizate calcemia,
fosfatemia, calciuria, probele de functie renala. Orice supradozare a
metabolitilor activi ai vitaminei D necesita scaderea dozelor sau
oprirea tratamentului.
Administrarea vitaminei D in doze mari la intervale de saptamani, luni
sau chiar anual (exemplu 150000 ui, 300000 u.i. o data, toamna) va fi
luata in discutie doar la pacientii necomplianti, existind riscuri mai
mari in ceea ce priveste efectele adverse.
Suplimetarea medicamentoasa de calciu la pacientii varstnici trebuie
evitata, fiind preferat un aport alimetar adecvat in ceea ce priveste
continutul calcic.
La pacientii tineri, aflati in tratament cu glucocorticoizi este
necesara administrarea unui metabolit activ de vitamina D alaturi de
1000 mg calciu sub controlul calciuriei, care reprezinta prima
manifestare a supradozarii vitaminei D. La varstnici, hipercalcemia va
precede hipercalcemia, cu efecte mai grave asupra unor organe.
3.Rolul bisfosfonatilor in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Structura chimica. Bisfosfonatii reprezinta analogi sintetici ai
pirofosfatului avind in centrul moleculei doua legaturi C-P. Aceasta
substanta s-a dovedit ca exercita o puternica influenta asupra
scheletului. Structura P-C-P poate inregistra un mare numar de variatii,
ceea ce face ca fiecare bisfosfonat sa prezinte caracteristici proprii
fiziochimice si biologice.
Legaturile P-C-P ale bisfosfonatilor sunt stabile la caldura si la
majoritatea agentilor chimici, rezistente la hidroliza enzimatica, dar
pot fi hidrolizate in solutie in prezenta luminii ultraviolete.
Prezinta, de asemenea, o afinitate puternica pentru ionii metalici cu
care pot forma complexe solubile sau insolubile in functie de pH-ul
solutiei si metalul prezent. Formarea acestor complexe apare si in vivo
cand sunt perfuzate rapid cantitati mari de bisfosfonati.
Mod de actiune
Efecte fizico-chimice ale majoritatii bisfosfonatilor sunt similare cu
ale pirofosfatului. Astfel, inhiba formarea, agregarea si diminua
dizolvarea cristalelor de fosfat de calciu. Toate aceste efecte se
datoreaza unei afinitati deosebite a acestor substate pentru faza solida
a fosfatului de calciu de care se leaga puternic. Acest efect sta la
baza utilizarii lor ca markeri ososi in medicina nucleara si agenti
inhibitori ai resorbtiei osoase.
Bisfosfonatii inhiba deopotriva formarea si agregarea cristalelor de
oxalat de calciu.
Efecte biologice Principalul efect al bisfosfonatilor activi
farmacologic este de a inhiba resortia osoasa, atat in vitro, cat si in
vivo. In vitro, bisfosfonatii opresc resorbtia osoasa produsa de
diferiti factori la nivelul celulelor si culturilor de organe. Astfel,
pe culturile de organe, ei scad distructia osoasa la nivelul oaselor
lungi ale embrionului. Acest proces de inhibitie este prezent chiar daca
resorbtia este sau nu stimulata de agenti cum ar fi: PTH, 1-25 OH D,
prostagladine etc.
Studii in vivo. La sobolanii in crestere, bisfosfonatii pot bloca
degradarea primara si secundara a trabeculelor osoase, oprind astfel
modelarea si remodelarea metafizara. Radiologic, aceasta apare cu o
densitate superioara normalului, asemanator cu tabloul observat la
animalele cu sindrom osteopetrotic congenital. Acest efect este utilizat
ca model de estimare a potentei produsilor nou sintetizati.
, prin studii ale excretiei hidroxiprolinei. Efectul apare dupa minim
24-48 ore si e mai lent decat la calcitonina.
Scaderea rezortiei osoase este urmata de cresterea balantei calcice si a
continutului mineral al osului. Cresterea este mai mica decat nivelul
asteptat, avand in vedere ca rezortia osoasa scade dramatic. Acest fapt
se datoreaza faptului ca, dupa un aumit timp, formarea osoasa scade prin
decuplarea ei de rezorbtie. Bisfosfonatii reduc turn-overului osos.
Suspiciunile care se ridica in legatura cu actiunea bisfosfonatilor
asupra scheletului, se refera la proprietatile mecanice ale acestuia.
Acest lucru este important, deoarece se cunoaste ca inhibitia puternica,
de lunga durata a rezortiei osoase duce la o crestere a fragilitatii
osoase atat la animale, cat si la om. Prin numeroase studii, pe variate
modele de osteoporoza indusa s-a dovedit ca bisfosfonatii au un efect
favorabil asupra proprietatilor mecanice ale osului. Bisfosfonatii care
se dovedesc activi in acest sens sunt: alendronatul, cimadronatul,
clodronatul, etidronatul, olpadronatul, pamidronatul, tiludronatul si YH
529. Se pare, totusi ca etidronatul in doze mari induce un efect
contrar, probabil prin inhibarea mineralizarii.
Rezulta ca o administrare corecta, cu evitarea supradozarii, face ca
bisfosfonatii sa aiba un efect pozitiv asupra mecanicii osoase,
indiferent de modelul experimetal de osteoporoza. Ordinea eficientei
bisfosfonatilor in cresterea masei osoase, depedenta de structura
chimica este: etidronat, tiludronat, clodronat, pamidronat, olpadronate,
cimadronat, alendronat, risedronat, ibandronat si YH 529 (ordine
crescatoare a potentei).
Mecanismul de actiune al bisfosfonatilor in osteoporoza necesita inca
studii. Prevenirea pierderii osoase se explica prin scaderea
turn-overului osos si diminuarea riscului de fractura prin "crutarea"
trabeculelor osoase. Bisfosfonatii actioneaza direct la nivelul unitatii
multicelulare osoase, scazind adancimea conului de resorbtie.
Cresterea masei osoase ca urmare a tratamentului cu bisfosfonati are
probabil mai multe cauze. O explicatie ar fi faptul ca scaderea
resorbtiei osoase este urmata tardiv de diminuarea formarii osoase, ceea
ce duce la o balanta calcica pozitiva prin reducerea asa-numitului
spatiu de remodelare. O alta posibilitate este aceea ca scazind
resorbtia mai putin decat formarea la nivelul unitatii multicelulare
osoase, bisfosfonatii cresc balanta osoasa la acest nivel. Asocierea
bisfosfonatilor cu alti factori stimulatori ai formarii osoase (IGF 1,
PTH, prostagladine) este mult mai eficienta prin sumarea efectelor celor
doua tipuri de tratament.
La ora actuala exista 2 ipoteze cu privire la mecanismul de actiune al
bisfosfonatilor asupra osteoclastului: prima, care sustine actiunea
directa cu depozitarea lor sub osteoclaste unde rezista timp indelungat
si a doua, in care influenta bisfosfonatilor asupra osteoclastelor se
manifesta prin intermediul osteolastelor, fiind mediata de un inhibitor
al * si/sau supravietuirii osteoclastelor.
Farmacocinetica In administrare orala, bisfosfonatii se absorb in
cantitate mica (intre 1 si 10%), existind variatii individuale, de
varsta si legate de preparatul utilizat.
Absorbtia se face in stomac si intestinul sutire si este interferata de
alimente, calciu si fier (bisfosfonatii se administreaza "a jeun", cu
apa). Din cantitatea absorbita 60% este preluata de tesutul osos, restul
de 40% se excreta in urina (se filtreaza glomenular si se secreta
tubular). Timpul de injumatatire este de 30 -2 ore.
La nivelul osului, bisfosfoatii se depoziteaza in zonele de formare si
de resorbtie osoasa. Ca urmare a turn-overului lent existent la nivelul
osului, o cantitate necunoscuta ramane depozitata toata viata la nivelul
scheletului.
Studii clinice Studii privind eficienta bisfosfonatilor dateaza din anii
70, dar ele se refera in majoritatea cazurilor la osteoporoza
postmenopauza si senila in care aceste medicamente si-au dovedit
eficienta.
Etidronatul
Cele mai multe studii legate de administrarea bisfosfonatilor in
osteoporoza postcortizonica se refera la terapia ciclica intermitenta cu
etidronat.
Intr-un studiu de 1 an, Mulder si Struys (Mulder H, Struys A.
Intermitent cyclical etidronate in the prevention of
corticosteroid-induced bone loss. R J Rheumatol 1994, 33:348-50) au
administrat prednison si etidronat (ciclic, intermitent), versus
prednison singur, la femei aflate in postmenopauza care necesitau doze
mari de hormoni glucocorticoizi. Masurarea densitatii minerale osoase la
nivel vertebral a aratat o crestere semnificativa in grupul tratat cu
etidronat si o scadere in grupul tratat doar cu prednison.
Intr-un studiu efectuat pe o durata de 2 ani, Diamond a aratat ca
administrarea de etidronat si ergocalciferol creste densitatea minerala
osoasa la nivel vertebral si al colului femural la femeile in
postmenopauza care incep tratament corticosteroid. (Diamond T, Mc Guigan
L, et al. Cyclical etidronate plus ergocalciferol prevents
glucocorticoid-induced bone loss in postmenopauzal women. Am I Med.)
 1,1 % dupa 1 an si 6,1%  1,5 % dupa 2 ani, in timp ce in grupul
de control pierderea osoasa a fost de 2,5%  1,8% la 1 an si 4,9% 
1,5% in al doilea an. Concluzia este ca etidronatul administrat ciclic,
intermitent este eficient in osteoporoza postcortizonica.
 0,88% (p=0,023) la nivelul coloanei lombare si 4,14% +  0,94%
(p=0,021) pentru trohanter, in favoarea etidronatului. Zece pacienti
(15,4%) in grupul placeo si cinci pacienti (8,8%) din grupul cu
etidronat au prezentat 27 de fracturi vertebrale nou aparute. Sase
subiecti din grupul placebo au prezentat fracturi vertebrale multiple.
Riscul relativ de fractura in grupul cu etidronat comparativ cu placebo
a fost de 0,57. Proportia subiectilor cu risc de noi fracturi vertebrale
a fost redusa cu 43%.
Concluzia acestui studiu a fost ca etidronatul administrat ciclic,
intermitent previne pierderea osoasa la nivel verteral si trohanterian
la pacientii aflati in tratament corticosteroid, iar riscul de fracturi
verterale este redus in cazul femeilor postmenopauza.
Clodronatul Pentru aprecierea eficientei clodronatului (Bonefos) in
prevenirea si tratarea osteoporzei postcortizonice, a fost efectuat un
studiu dublu-orb, controlat placebo asupra unui lot de pacienti care
primeau o doza medie orala de cortizon de 8,3 mg/zi. Timp de un an
acestia au primit doze de 800, 1600 si respectiv 2400 mg/zi. Pacientii
din lot nu prezentau diferente semnificative in ceea ce priveste varsta,
sexul, greutatea, durata si doza de corticosteroizi si nu prezentau boli
care sa interfere metabolismul osos. Metoda de studiu utilizata a fost
densitometria bifotonica cu raze X (DEXA) efectuata la nivel vertebral,
col femural si trohanter la inceputul tratamentului, la 6 si 12 luni.
Densitatea minerala osoasa la inceputul studiului era comparabila la
nivelul pacientilor din lot. O crestere semnificativa a densitatii
minerale osoase la nivelul coloanei lombare s-a inregistrat in grupurile
tratate cu 1600 mg si respectiv 2400 mg/zi. La nivelul colului femural
cresterile au fost mai mari in grupul tratat cu 2400 mg/zi. Cea mai
frecventa reactie adversa intalnita a fost gastrita, dependenta de doza
utilizata.
In concluzie, dozele orale mari de clodronat sunt eficiente in cresterea
masei osoase la pacienti aflati in tratament cronic cu Clodronat
Risedronatul A fost efectuat un studiu bicentric, dublu-orb, randomizat,
controlat placebo pe 120 pacienti cu poliartrita reumatoida care primeau
corticosteroizi. Grupul tratat a fost impartit intr-un subgrup tratat cu
2,5 mg risedronat zilnic si un subgrup la care s-au administrat 15 mg/zi
timp de 2 saptamani urmata de 10 saptamani de placebo. Regimul ciclic a
fost repetat de 8 ori. Doza totala in cele doua subgrupuri tratate cu
risedronat a fost de 1680 mg. Durata tratamentului a fost de 96
saptamani urmata de 48 sapatamani fara tratament. Prima masuratoare a
fost efectuata la nivel lombar (DEXA) si ulterior s-au efectuat
masuratori la nivelul soldului precum si determinarea markerilor
biochimici ai turnoverului osos. Efectele adverse au fost monitorizate
pe tot parcursul studiului.
Concluziile studiului au fost urmatoarele:
La pacientele in postmenopauza, tratate cu hormoni glucocorticoizi
pentru poliartrita reumatoida (alaturi de medicamente remitive si
antiinflamatoare nesteroidiene), tratametul cu 2,5 mg/zi risedronat,
timp de 2 ani a prevenit pierderea minerala la nivel lombar si
trohanterian. Amele regimuri au fost bine tolerate prin comparatie cu
lotul placebo.
Administrarea zilnica de risedronat reprezinta o strategie terapeutica
care poate controla demineralizarea osoasa la pacientii cu poliartrita
reumatoida tratati cu glucocorticoizi.
Pamidronat Exista studii care demonstreaza efectul favorabil al
pamidronatului, administrat in doze de 150 sau 300 mg/zi in prevenirea
demineralizarii osoase la nivelul colului femural, coloanei vertebrale
si antebratului distal la paciente cu poliartrita reumatoida tratate cu
hormonii glucocorticoizi (J A Canis-Osteoporosis 1997).
Primul studiu cu pamidronat a fost efectuat de catre Reid si colab. in
urma cu 8 ani. El a administrat 150 mg pamidronat timp de 1 an la
pacienti aflati in tratament cronic cu glucocorticoizi. Densitatea
minerala la nivelul coloanei lombare a fost mai mare la pacientii care
primisera bisfosfonat, fata de lotul placebo. Aceeasi concluzie s-a
impus si in al II-lea an de tratament.
Alendronat La Congresul Mondial de Osteoporoza 1996, au fost prezentate
doua studii in curs de desfasurare privind posibilitatea alendronatului
de a preveni si trata osteoporoza postcortizonica.
Un studiu a fost efectuat in SUA, iar celalalt este un studiu
international. Astfel, pacientii care primeau mai mult de 7,5 mg
prednison zilnic sau o doza echivalenta de alte preparate cortizonice au
fost impartiti intr-un lot martor si loturi tratate cu alendronat in
doze variabile 2,5 mg, 5 mg si 10 mg (A J Yates, Merck & Co, New Jersey,
USA).
Studiile privind eficienta alendronatului in osteoporoza sunt in curs de
efectuare si nu dispunem pana in prezent de date cu privire la cresterea
masei osoase in cursul administrarii acestui preparat.
4.Rolul calcitoninei in tratamentul osteoporozei postcortizonice
Calcitonina este un hormon polipeptidic, recunoscut inca de acum 30 ani
ca un puternic inhibitor al rezorbtiei osoase. Calcitonina de somon este
de circa 40-50 ori mai potenta decat calcitonina umana, fiind insa mai
antigenica decat aceasta din urma.
Inhibitia resorbtiei osoase depinde de legarea calcitoninei de receptori
specifici de pe osteoclaste. Acest fenomen este urmat de alterarea
structurii interne si disparitia marginii in perie a osteoclastelor,
departarea lor de suprafetele de rezorbtie, scaderea duratei de viata si
a numarului de celule resorbtive de os .
Pe modele experimentale si de curand prin studii clinice, a fost
demonstrat si un efect de stimulare a formarii osoase de catre
calcitonina. Efectul pare sa fie direct asupra osteoblastelor, dar se
produce o accelerare a biosintezei proteinelor matricei osoase. La
nivelul osteocitelor, calcitonina inlesneste transferul calciului de la
nivelul * in mitocondrii, conducind astfel la deprimarea proceselor ce
induc resorbtie osoasa.
In ceea ce priveste efectul analgetic pe care il poseda calcitonina,
mecanismele sunt complexe si independente de activitatea
antiosteoclastica. Efectul analgetic se explica fie prin cresterea
secretiei de beta endorfine, fie prin modificarea nivelelor
intracelulare ale calciului in sistemul nervos central, dar cea mai
agreata ipoteza este aceea a stimularii directe la nivel central a
receptorilor calcitoninei cu efect analgezic
Pacientii cu osteoporoza care folosesc timp indelungat calcitonina pot
dezvolta o rezistenta la tratament cu scaderea efectului antirezorbtiv
asupra scheletului (Mazzauoli si colab. 1986). Mecanismele implicate in
aparitia acestui fenomen sunt necunoscute, pana in prezent fiind propuse
urmatoarele ipoteze: formarea de anticorpi anticalcitonina,
hiperparatiroidismul secundar si fenomenul de "down-regulation" al
receptorilor calcitoninei. Studiile clinice cu privire la rolul
anticorpilor anticalcitonina au demonstrat ca diminuarea raspunsului
osos la administrarea hormonului este independenta de prezenta
anticorpilor anticalcitonina (Overgaard et al. 1989; Reginster 1991).
Astfel, pare mult mai plauzibila ipoteza fenomenul de "down regulation",
practic o disparitie pasagera a receptorilor calcitoninei de pe
supratata celulelor tinta ca urmare a expunerii permanente la un nivel
seric crescut de hormon. Reginster afirma ca administrarea unei doze
mici, 50 ui/zi sub forma de spray nazal sau pastrarea unei pauze de 2
zile pe saptamana pentru aceleasi doze zilnice, au dus la impiedicarea
acestui fenomen in cadrul unui studiu efectuat pe 5 ani. Respectarea
unor pauze in administrarea calcitoninei duce la evitarea fenomenului,
fapt confirmat si de lucrarile lui Delmas si Christiansen .
Calea de administrare De foarte multi ani, calcitonina se administreaza
pe cale parenterala, in injectii intramusculare si subcutanate.
Inconvenientele acestei cai sunt numeroase: este nefiziologica, fara
legatura cu locul si ritmul de eliberare al calcitoninei endogene;
uneori pacientii accepta greu injectiile si nu in ultimul rand reactiile
adverse ce apar dupa administrarea parenterala sunt mai frecvente si mai
grave (greata, varsaturi, flash cutanat, vertij).
Ca urmare a acestor constatari, s-au cautat alte posibile cai de
administrare ale hormonului. Calea orala a fost exclusa, datorita
digestiei calcitoninei la nivel gastrointestinal. Pana in prezent, in
cadrul unor studii preclinice, calcitonina s-a administrat sub forma de
picaturi otice, pach-uri transdermale, creme percutanate, forme depot.
Studiile clinice efectuate pana in prezent au utilizat 3 cai de
administrare a calcitoninei: parenterala, in spray nazal si calea
rectala (sub forma de supozitoare).
Spray-ul nazal reprezinta o formula mai convenabila si mai bine tolerata
decat calea parenterala. Efectele adverse sunt mai blande si trecatoare,
legate de locul de administrare (disconfort nazal, rinoree, rinita).
Concentratia plasmatica atinge un maxim la 31-39 minute dupa aplicarea
puff-ului nazal ( fata de 16-25 min. in administrarea parenterala) si
este dependenta de doza.
Desi biodisponibilitatea calcitoninei intranazale este mai mica
comparativ cu administrarea parenterala, concentratia plasmatica se
mentine timp mai indelungat. Forma de administrarea intranazala poseda
25-50% din activitatea biologica a aceleiasi doze parenterale.
Distributia este preferential extravasculara pentru spray-ul nazal.
Timpul de injumatatire este de 43 minute.
Scopul utilizarii supozitoarelor cu calcitonina a fost in primul rand
evitarea formei injectabile si in al doilea rand, obtinerea unor
niveluri serice mai apropiate de cele fiziologice, fara cresteri bruste
ale concentratiei hormonului.
Administrarea rectala a calcitoninei la voluntarii sanatosi produce o
crestere a nivelului ei seric, urmata la o ora de scaderea cu 10% a
concentratiei fata de peak-ul initial. In ceea ce priveste efectele
asupra tesutului osos, se observa actiuni identice in cazul
administrarii a 50 ui calcitonina in spray nazal sau 300 ui calcitonina
sub forma de supozitor. Nivelele calcemiei, calciuriei si
hidroxiprolinuriei sufera variatii identice in cele doua cazuri.
Eficienta, precum si toleranta locala si generala s-a dovedit foarte
buna in cazul administrarii rectale a calcitoninei de somon .
Proprietati farmacocinetice Administrata parenteral sau in spray nazal,
calcitonina scade resorbtia osoasa, fapt demonstrat de reducerea
markerilor biochimici (hidroxiprolina urinara). Evaluarea markerilor
formarii osoase, cum ar fi nivelul fosfatazei alcaline in ser si in
calvaria soarecilor la care se administreaza calcitonina de somon (1-18
ui/kg), indica o crestere a formarii osoase in cazul schemelor
terapeutice ce folosesc doze mici pe termen scurt sau in administrarea
intermitenta de lunga durata. Tratamentul continuu, de lunga durata nu
are efecte favorabile.
Tratamentul cu calcitonina are un efect benefic asupra arhitectonicii si
proprietatilor biomecanice ale scheletului . In general, calcitonina nu
modifica nivelurile serice ale metabolitilor vitaminei D, hormonului
paratiroidian sau al calcitoninei endogene si pare sa nu afecteze
hipofiza anterioara. Cresterea nivelurilor serice ale ACTH, care se
observa la 4 ore dupa administrarea parenterala a calcitoninei este
probabil un efect secundar reactiilor adverse digestive (greata si
varsaturi).
Evaluind comparativ efectele calcitoninei intranazale si parenterale
(intramuscular si subcutanat) la subiectii sanatosi se observa ca doza
parenterala este echivalenta cu 2-4 doze intranazale (deci trebuie sa
administram intranazal o cantitate cel putin dubla pentru a obtine
acelasi rezultat cu o doza intramusculara ori subcutanata).
Studii clinice Intr-un studiu placebo-controlat dublu orb, Adachi si
colab. (1992) au studiat efectele calcitoninei intranazale (Miacalcic)
in prevenirea osteoporozei postcortizonice. Dupa 1 an, 31 de bolnavi cu
polimialgie reumatica tratati cu prednison (17-18 mg/zi) au primit 200
ui/zi Miacalcic in spray nazal sau placebo. Densitometria cu raze X a
fost efectuata la 0, 3, 6 si 12 luni. Dupa 1 an pacientii la care se
administreaza Miacalcic pierdusera doar 1,29% din densitatea minerala
lombara, fata de 4,95% cat pierdusera pacientii din grupul placebo.
Intr-un alt studiu, Luenga si Picado (1993) au studiat efectele
calcitoninei de somon la pacientii cu osteopenie indusa de
glucocorticoizi. Inainte si in cursul studiului doza medie de prednison
a fost 10 +/- 4 mg/zi, timp de 3-15 ani. Un grup (22 pacienti) au primit
200 ui de calcitonina spray nazal odata la 2 zile si 1 g de calciu
zilnic. Cel de-al doilea grup a primit doar suplimentul calcic. Cinci
pacienti au fost exclusi din studiu datorita intreruperii
corticoterapiei. Dupa 1 si respectiv 2 ani de tratament, densitatea
minerala la pacientii care primisera calcitonina a crescut cu 2,7 %,
respectiv 2,8%. In grupul de control, densitatea minerala osoasa a
scazut cu 2,8% in primul an si 7,4% in al II-lea an.
Toate aceste date prezentate ne duc la concluzia ca preparatele de
calcitonina sunt eficiente in prevenirea si tratarea osteoporozei
postcortizonice. Utilizarea unor doze si a unor scheme terapeutice
corecte fac ca rezultatele sa fie cele scontate.
5.Rolul hormonilor estrogeni in prevenirea osteoporozei postcortizonice
Prezenta menopauzei la pacientele care incep sau urmeaza un tratament cu
hormonii glucocorticoizi face ca pierderea minerala osoasa sa fie
semnificativ crescuta. Intr-un studiu al lui Kakkinakis, Hadjidakis,
Athanasion si colab. se arata ca femeile la menopauza care urmeaza un
tratament cu glucocorticoizi au deopotriva o afectare a osului
trabecular (vertebre) si cortical (col femural) (1996, World Congress on
Osteoporosis).
Pornind de la aceste date este logic sa administram un tratament de
substitutie estrogenica la orice pacienta aflata la menopauza care
urmeaza sau nu un tratament cu glucocorticoizi. Aprecierea
contraindicatiilor substitutiei estrogenice se va face impreuna cu
specialistul ginecolog si nu poate fi atributia exclusiva a
specialistului reumatolog. Examenul densitometric (DEXA) se va efectua
inainte de inceperea tratamentului substitutiv si ulterior la 6 luni
pentru a aprecia eficienta si/sau necesitatea adaptarii dozelor de
estrogeni.
care actionind intr-o maniera autocrina induce apoptoza
osteoclastelor. In final, estrogenii par sa deprime proliferarea
osteoblastelor inhibind activitatea mitogena a IGF. Exista de asemeea
unele evidente care arata ca progesteronul intra in competitie cu
glucocorticoizii petru receptorul osos comun, avind astfel efecte
benefice pe DMO vertebrala.
Doze si preparate estrogenice utilizate Corectarea deficitului
estrogenic incetineste rata pierderii osoase la femeia postmenopauza cu
osteoporoza sau nu, indiferent de varsta. In osteoporoza
postcortizonica, efectul antiresorbtiv al hormonilor estrogeni scade
demineralizarea accentuata de preparatele cortizonice. Chiar dupa
incetarea aportului de glucocorticoizi substitutia estrogenica trebuie
continuata, cel putin 8-10 ani si, daca este posibil, toata viata. Pe
langa beneficiile estrogenilor asupra tesutului osos trebuie retinute si
alte actiuni favorabile, in special cele legate de aparatul
cardiovascular, estrogenii scazind incidenta cardiopatiei ischemice si a
mortalitatii cardiovasculare prin scaderea hipoproteinelor plasmatice cu
efect aterogen prin prevenirea spasmului vascular indus de unele
substante vasopresoare. Reducerea simptomelor vasomotorii ale menopauzei
si actiunea trofica asupra epiteliilor aparatului genital asigura un
confort psihic pacientelor aflate la menopauza. Ca reactii adverse
trebuie sa amintim sangerarile genitale, care scad daca se aplica
regimul combinat estro-progestativ, cresterea riscului de cancer geital,
mamar, posibilitatea aparitiei litiazei biliare, manifestari
tromoembolitice (mai ales la femei cu antecedente), retentie
hidrosalina, mastalgii, cefalee. Daca reactiile adverse nu pot fi
controlate sau apare o crestere a nivelului de trigliceride serice,
substitutia estrogenica va fi oprita. In lipsa acestor
contraindicatiilor acest tratament poate fi aplicat toata viata
pacientei, cu controale clinice si paraclinice periodice si modificarea
la nevoie a dozelor prescrise.
In final, putem afirma utilitatea substitutiei estrogenice la pacientele
cu menopauza care urmeaza tratament cortizonic. Acest tratament
substitutiv poate fi completat si cu alte medicamente antiresorbtive
(calciu 1000-1500 mg/zi, bisfosfonati in dozele prezentate).
Exista un studiu in curs de efectuare care urmeaza sa aprecieze
comparativ efectele alendronatului 10 mg/zi, versus Primarin 0,625
mg/zi, versus combinatia celor doua antiresortive, versus placebo.
Studiul se face pe 400 femei in postmenopauza care fac tratament
cortizonic (A J Yates. Merck & Co, 1996 World Congress on Osteoporosis).
Pana in prezent nu suntem in posesia rezultatelor acestui studiu.
In 1992, Lukert si colab. au aratat o crestere a densitatii minerale
osoase la nivel verteral la un an de la aplicarea substitutiei
estrogenice femeilor in postmenopauza care primeau tratament cortizonic.
6.Rolul fluorurilor in tratamentul osteoporozei postcortizonice
In cazurile cu demineralizare osoasa severa, cand un numar mare de
trabecule au aparut in mod ireversibil, iar volumul osului trabecular a
scazut cu 40-50% este absolut necesar un agent terapeutic capabil sa
creasca masa osoasa la un nivel situat deasupra pragului fracturar-prin
restabilirea microarhitectonicii osoase normale si conservarea calitatii
tesutului osos. Acest obiectiv poate fi atins doar prin folosirea unor
stimuli ai formarii osoase. Dintre agentii anabolici utilizati pana in
prezent se detaseaza fluorurile-agentii farmacologici cei mai puternici
stimulatori al osteoblastelor utilizabili pe cale generala.
In 1961, fluorura de sodiu a fost propusa ca terapia curativa a
osteoporozei instalate datorita capacitatii sale de crestere a
densitatii osoasea scheletului axial (demonstrata radiologic ca
fluonoza), fara a fi efectuate studii clinice in prealabil. De atunci,
mai multe studii prospective au demostrat ca fluorura de sodiu si
monofluorofosfatul sodic induc o crestere liniara a masei osoase
trabeculare, iar terapia cu fluoruri in doze zilnice moderate sau mici
(15-25 mg/zi) a fost aprobata pentru tratamentul osteoporozei verterale
instalate, in peste 10 tari europene.
), proteinele morfogenetice osoase, compusii siliconati (zeolitii).
Mecanismul prin care fluorurile stimuleaza formarea osoasa este
insuficient cunoscut. Cel mai plauzibil mecanism de actiune, verificat
in vitro, este reprezentat de cresterea proliferarii precursorilor
osteolastici (F-CFU). Prin inhibarea fosfatazelor sau/si fosfarilare
crescuta, fluorurile amplifica mult activitatea tirozinkinazei-enzima
cheie a diviziunii celulare. Creste astfel si actiunea stimulativa a
factorilor de crestere (mai ales a IGF1) asupra osteoblastelor.
Reactiile adverse ale fluorurilor sunt de trei categorii. Cele digestive
constau in greata, diaree, dureri abdominale, intoleranta digestiva
absoluta. La nivelul membrelor inferioare pot apare artralgii explicate
prin microfracturi de stress ce afecteaza oasele mici ale piciorului si
gleznelor. La nivelul genunchilor, aparitia unei sensibilitati
ocazionale se datoreaza depunerii cristalelor de fluoroapatita in
tendoanele de insertie. Formarea osoasa accelerata determina o scadere
sustinuta a calcemiei, care, in lipsa unui aport adecvat de calciu si
vitamina D favorizeaza aparitia osteomalaciei si a
hiperparatiroidismului secundar care accelereaza rezortia osoasa. In
plus, s-a afirmat ca efectul benefic al fluorurilor asupra osului
trabecular al coloanei vertebrale s-ar exercita pe seama scaderii
densitatii minerale a osului cortical de la nivelul soldului, dar nici
unul din cele 4 studii mari, riguros controlate nu a aratat o crestere a
incidentei fracturilor nonvertebrale.
Fluorurile sunt indicate in osteoporoza postcortizonica in a carei
patogenie un rol important il joaca si scaderea formarii osoase.
La prescriptia de fluor (Na F 25 mg x 2/zi) trebuie suplimentat
intotdeauna calciul (100 mg/zi) si vitamina D (800 ui/zi) reducindu-se
astfel riscul reactiilor adverse osoase (fragilizarea osoasa). Cresterea
densitatii minerale osoase la nivel axial, locul de electie al
fracturilor postcortizonice, face ca fluorurile sa aiba o indicatie de
electie in acest tip de osteoporoza (cresterea anuala a fost de 8-10% in
diferite studii efectuate).
7.Rolul steroizilor anabolizati in osteoporoza postcortizonica
Steroizii anaolizanti sunt derivati de 19 norethisterone. In osteoporoza
postcortizoica efectul lor benefic se poate intui prin mecanismul de
actiune pe care le executa asupra osului. Pe de-o parte se remarca
efectul anabolic pe trauma proteica a osului-suportul depunerilor
minerale ulterioare-si pe de alta parte restabilesc o balanta calcica
pozitiva prin cresterea absorbtiei intestinale a calciului si a
reabsorbtiei renale a acestuia. Cresterea masei musculare intervine
benefic, indirect asupra osului prin tractiunile sporite asupra
segmetelor osoase respective. Administrarea de nadrolone-50 mg la 3
saptamani timp de un an a produs o crestere a densitatii minerale la
nivelul radiusului cu 3% in cazul unor femei cu fracturi vertebrale in
antecedente. Nu s-a inregistrat un efect benefic semnificativ la nivelul
coloanei verterale.
Utilizarea pe termen lung a acestor preparate este limitata de aparitia
reactiilor adverse cum ar fi efectul virilizant.
Alte substante utilizate in unele tipuri de osteoporoza, cum ar fi
parathormonul, factorii de crestere osoasa, sarurile de strontiu etc nu
si-au gasit inca locul in tratamentul osteoporozei indusa de
glucocorticoizi. Sunt necesare studii care sa cofirme sau sa infirme
valoarea acestor noi preparate antiresorbtive sau care stimuleaza
formarea osoasa.
Asocierea ideala in tratamentul osteoporozei ar putea fi reprezentata de
un agent anabolic oral (cu o structura chimica poate inrudita cu cea a
fluorurilor), impreuna cu un agent antiresorbtiv puternic. Acest ar
putea fi un bisfosfonat- daca trecem peste biodisponibilitatea lor orala
scazuta si efectele incerte asura scheletului pe termen lung sau un
viitor estrogen de sinteza cu profilul favorabil al estrogenilor pe os
si aparatul cardio vascular dar fara efectele adverse ale estrogenilor
pe uter si san.
Pentru informatii suplimentare trimiteti un mesaj la HYPERLINK
"mailto:macovei@automation.ipa.ro" macovei@automation.ipa.ro
ì¥Â
